O primeiro Dia das Doenças Raras foi comemorado em 29 de fevereiro de 2008 pela Organização Europeia para as Doenças Raras (Eurodis). A data foi escolhida por ser um dia raro, com ocorrência apenas nos anos bissextos. Desde então, tornou-se um marco para conscientização sobre o tema, incluindo abordagens sobre o acesso aos diagnósticos, tratamentos e cuidados médicos. Esse também é um momento importante para o compartilhamento dos desafios do cotidiano dos pacientes, famílias e cuidadores.
Embora sejam individualmente raras, como um grupo essas doenças acometem um percentual significativo da população, o que resulta em um importante problema de saúde. O número exato de pacientes e de tipos de doenças raras é desconhecido e varia de acordo com a fonte de dados. Em alguns casos, estima-se que cerca de 10% da população mundial seja acometida por alguma doença rara e que haja entre 5 mil e 8 mil tipos de doenças existentes. Outras análises sugerem que pode haver um número substancialmente maior, podendo passar de 10 mil tipos, o que gera importantes implicações para o diagnóstico, descoberta de terapias e tratamento dos pacientes. Dentro desse universo de doenças, 80% decorrem de fatores genéticos e outros 20% advêm de causas diversas, incluindo fatores ambientais, imunológicos e infecções. Em sua maioria, elas causam um relevante impacto na vida dos pacientes e seus cuidadores por terem características progressivas e degenerativas, muitas vezes com risco de morte.
Nesse contexto de incertezas epidemiológicas, há desafios ainda maiores para tratar esse grupo de pacientes. Assim, a constante interlocução entre academia, governo e indústria se faz necessária para que as políticas públicas de inovação e de saúde garantam o acesso às novas tecnologias, assim como a sustentabilidade do sistema de saúde.
Quem são os raros?
Não existe uma definição universal para uma doença rara, mas sim definições usadas na legislação em diferentes partes do mundo para incentivar o desenvolvimento de medicamentos para doenças que têm uma prevalência abaixo de um determinado limite. No Brasil, conforme definido pela Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, considera-se doença rara aquela que afeta até 65 pessoas em cada 100 mil indivíduos.
Nos Estados Unidos, a lei chamada Orphan Drug Act, criada em 1983 pelo Congresso, definiu que uma doença rara é uma condição que afeta menos de 200 mil pessoas. De acordo com a Food and Drug Administration (FDA), para que um medicamento se qualifique para a designação de órfão, tanto o produto quanto a doença ou condição devem atender a certos critérios especificados na legislação e nos regulamentos da agência. Até o momento, mais de 5,5 mil medicamentos foram submetidos à análise da reguladora norte-americana para avaliação de designação de medicamentos órfãos, dos quais mais de 900 foram aprovados.
Em artigo publicado no periódico Health Policy Analysis, pesquisadores identificaram 296 definições relacionadas a doenças raras em mais de mil organizações. Relativamente poucas (30%) incluíram qualificadores relacionados à gravidade da doença ou falta de tratamentos existentes, sendo a maior parte (58%) associada a um limite de prevalência. Apesar da variação na terminologia e nos limites de prevalência, os termos “doença rara” e “medicamento órfão” são os mais utilizados, e o limiar de prevalência médio varia entre 40 e 50 casos por 100 mil pessoas. São dados que destacam a diversidade de definições e sugerem que qualquer tentativa de harmonização deve se concentrar na padronização de critérios objetivos, como limiares de prevalência, evitando descritores qualitativos.
Inovações disruptivas
As inovações disruptivas na área da saúde podem ocorrer no desenvolvimento de novas terapias e diagnósticos, assim como na criação de melhores políticas públicas, gestão e modelos de negócios. Exclusivamente no campo das novas terapias, uma maior compreensão sobre os mecanismos fisiopatológicos das doenças junto ao avanço no desenvolvimento de plataformas para a produção de novas terapias tem permitido que os pacientes raros sejam incluídos nos planos dos pesquisadores e dos laboratórios que desenvolvem tais plataformas.
Atualmente, as principais plataformas de tratamento para pacientes com doenças raras são: as terapias avançadas; terapias com oligonucleotídeos; moléculas com baixo peso molecular (small molecules); terapias com anticorpos; terapia de reposição enzimática; e o mRNA. As vantagens de cada uma variam de acordo com o tipo de doença.
As terapias avançadas incluem as terapias gênicas, terapias celulares e de engenharia tecidual. A terapia gênica pode ser utilizada quando o objetivo do tratamento da doença rara é aumentar a produção de uma proteína, como no caso da atrofia muscular espinhal, mas também nos casos em que o objetivo é reduzir o impacto de um gene defeituoso, como no caso da doença de Huntington. Terapias celulares já foram aprovadas pela FDA e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para alguns tipos de câncer raros, como a Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de células B. Como plataforma tecnológica, as terapias avançadas estão em um estágio inicial de desenvolvimento quando comparadas com as plataformas para a produção de fármacos de baixo peso molecular e anticorpos. Mas esse tipo de tecnologia promete trazer grandes avanços para os pacientes raros. Nas terapias com oligonucleotídeos, sequências sintéticas de ácidos nucleicos se ligam a alvos de RNA por meio de pareamento de bases específicas, o que afeta a expressão gênica através da degradação de seu mRNA e a consequente redução da produção de proteínas específicas associada à doença. Duas doenças raras para as quais foram desenvolvidas terapias com oligonucleotídeos incluem a amiloidose hereditária mediada por transtirretina e a atrofia muscular espinhal.
As small molecules são fármacos de baixo peso molecular (com menos de 900 daltons) capazes de modular processos bioquímicos para diagnosticar, tratar ou prevenir doenças. Essa plataforma possui vantagens para a produção de agentes terapêuticos devido ao baixo custo de produção, estabilidade, diversas vias de administração e dosagem controlada. Essa é a plataforma com o maior número de terapias disponíveis para pacientes raros.
No caso da terapia com anticorpos, a principal vantagem é a sua especificidade por alvo moleculares, modulando vias de sinalização e recrutando células para locais específicos. Algumas desvantagens incluem o seu grande tamanho, o que dificulta a penetração nos tecidos e células, além do seu alto custo de fabricação devido à necessidade de grandes culturas de celulares e diversas etapas de purificação.
Já no caso de doenças raras nas quais determinadas enzimas não são produzidas ou a produção possui falhas, a reposição enzimática pode ser benéfica para os pacientes. Alguns exemplos incluem: a administração de fator VIII ou fator IX para tratar, respectivamente, pacientes com hemofilia A ou hemofilia B; e a administração das enzimas imiglucerase, alfavelaglicerase e alfataliglicerase em pacientes com a doença de Gaucher. Com o sucesso das vacinas de mRNA para a Covid-19, a plataforma de mRNA tem ganhado espaço nas pesquisas para o desenvolvimento de tratamentos para doenças raras, por exemplo, nos casos em que é necessário repor proteínas específicas. Apesar de não curar os pacientes definitivamente — como proposto pelas terapias gênicas — e de ser necessária a infusão periódica de mRNA, essa abordagem tem a vantagem de contornar outros riscos potenciais, podendo ser interrompida a qualquer momento.
Governança no Brasil
De modo amplo, a governança é um conjunto de ações que visa a trazer soluções efetivas para problemas públicos. Como exemplo de governança na saúde, o governo federal instituiu, em dezembro de 2020, o Comitê Interministerial de Doenças Raras. O grupo será mantido até 1º de janeiro de 2027 e tem como principais funções: estimular o desenvolvimento de políticas públicas intersetoriais no domínio das doenças raras e na sua aplicação; incentivar o intercâmbio de experiências e práticas relevantes no campo das doenças raras entre os órgãos e as entidades da administração pública federal, instituições de pesquisa e entidades representativas de pessoas com doenças raras; apresentar proposta de definição para doenças raras a ser adotada em âmbito nacional; formular estratégias para a coleta, o processamento, a sistematização e a disseminação de informações sobre doenças raras; e incentivar a atuação em rede dos centros especializados, dos hospitais de referência e dos demais locais de atendimento às pessoas com doenças raras da rede pública.
Com posição de destaque na atuação voltada à temática no Congresso, a senadora Mara Gabrilli avaliou, em entrevista à MIT Technology Review Brasil, que a formulação de políticas públicas não tem acompanhado o ritmo do desenvolvimento tecnológico. “Hoje, temos à disposição diversos recursos inovadores como as terapias gênicas, as terapias celulares e a engenharia tecidual. Essas terapias avançadas jogam luz para um futuro melhor. Mas, infelizmente, os avanços sociais e as políticas públicas nem sempre avançam na mesma velocidade da ciência e da medicina. Podemos dizer que estamos caminhando, mas o passo poderia – e deveria ser – mais largo”, disse.
A parlamentar reforça que o tratamento das pessoas com doenças raras no Brasil e no mundo depende da busca por mecanismos alternativos que garantam o acesso e a incorporação sustentável de tecnologias inovadoras nos sistemas de saúde, sobretudo devido aos seus altos custos.
Uma outra importante iniciativa no Brasil é a Rede Nacional de Especialistas em Terapias Avançadas (Reneta), um projeto da Anvisa em cooperação técnica com o Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento, executado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). A Reneta tem como objetivo central colaborar com a agência reguladora na avaliação de dossiês de ensaios clínicos e de registro de produtos. A rede também auxilia em processos de monitoramento pós-mercado de produtos de terapia avançada e atua na capacitação de servidores da Anvisa, promovendo a transferência de conteúdos técnicos que permitirão o controle dos produtos de terapia avançada pela reguladora.
Em conversa com a MIT Technology Review Brasil, o titular da Gerência de Sangue, Tecidos, Células e Órgãos da Anvisa, João Batista da Silva Junior, reforçou o protagonismo da agência no caminho para o tratamento dos pacientes. “Anvisa desempenha um papel central na regulação dos processos de desenvolvimento, autorização e fiscalização de produtos e serviços que contribuem para a melhoria da qualidade de vida das pessoas com doenças raras no Brasil”.
Em conteúdo publicado no site institucional da reguladora em 2018, foram divulgadas as primeiras regulamentações para o desenvolvimento e aprovação de produtos de terapia avançada, priorizando a avaliação de produtos destinados às doenças raras. No Brasil, esses produtos inovadores seguem o modelo regulatório aplicado aos medicamentos, mas com determinadas especificidades inerentes à sua natureza, complexidade e elementos da avaliação de riscos e benefícios.
No país, já foram aprovados seis ensaios clínicos com produtos de terapia avançada investigacionais para diversas doenças raras, como hemofilia A, hemofilia B, mucopolissacaridose tipo I, mucopolissacaridose tipo II (síndrome de Hunter), gangliosidose e doença de Fabry.
Três produtos de terapia avançada já foram registrados no Brasil para doenças raras. Um destinado ao tratamento de pacientes pediátricos com atrofia muscular espinhal e outro produto de terapia gênica indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com perda de visão devido à distrofia hereditária da retina causada por mutações genéticas. O mais recente, um produto de terapia gênica baseada em células T de receptores de antígenos quiméricos (CAR), as chamadas “células CAR-T”, é indicado para o tratamento de pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B, refratária ou a partir da segunda recidiva, e para pacientes adultos com Linfoma Difuso de Grandes Células B recidivado ou refratário, após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.
Uma outra importante ação do Ministério da Saúde e do CNPq foi o lançamento do Inquérito sobre o perfil de doenças raras no Brasil, o qual visa consolidar a Rede Nacional de Doenças Raras. Trata-se de uma rede especializada composta por 40 instituições, incluindo 18 hospitais universitários, 17 serviços de referência de doenças raras e cinco serviços de referência em triagem neonatal. Essa grande rede colaborativa é a primeira iniciativa de uma grande coleta de dados epidemiológicos de doenças raras na América Latina, e os resultados irão ampliar o conhecimento sobre esse grupo de doenças no país, além de auxiliar os gestores de saúde a aprimorar a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, conforme compartilhando em artigo recentemente publicado pelo grupo.
O futuro
Em artigo de 2020, publicado no The Journal of the American Medical Association (JAMA), pesquisadores mostram como a proporção de medicamentos órfãos aprovados pela FDA aumentou de 18% (1984-1995) para 41% (2008-2018). Na Anvisa, entre 2005 e 2021, foram registradas mais de 90 terapias para doenças raras. Esses dados são extremamente motivadores e trazem esperança para os milhões de pacientes que aguardam ansiosamente por novas terapias.
Por outro lado, o maior foco no desenvolvimento de medicamentos órfãos levanta muitas dúvidas com relação à sustentabilidade dos sistemas de saúde globais, principalmente devido ao elevado custo das novas terapias, à aprovação regulatória acelerada (fast-track) e às limitações inerentes aos estudos para doenças raras. Em geral, devido ao perfil e urgência desses pacientes, as pesquisas clínicas incluem um menor número de participantes, uma menor proporção de estudos randomizados e duplo-cegos, além de uma maior tendência a se analisar a resposta à doença em detrimento da avaliação da sobrevida global do paciente.
Todos esses fatores, em conjunto, reforçam a urgente necessidade de se desenvolver melhores políticas públicas e regulamentações que estimulem a inovação na pesquisa básica e clínica na academia, em startups e nas indústrias farmacêuticas, além de políticas públicas que garantam boas práticas regulatórias, de precificação e de acesso aos tratamentos, trazendo a imprescindível segurança jurídica e as melhores práticas de governança para o relacionamento público-privado. No fim, toda a sociedade ganhará.
Este artigo foi produzido por Jonas Sertório, Consultor de Inovação no Ministério da Saúde, em parceria com Roberta Arinelli, Medical Director na ORIGIN Health Co. e Editora-executiva da MIT Technology Review Brasil.
Jonas Sertório e Roberta Arinelli
